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– Como muitos vírus, o SARS-CoV-2 depende de modificações lipídicas transportadas por enzimas do hospedeiro para organizar sua estrutura de membrana e coordenar a função das proteínas de virulência.
Cortesia EPFL por Nik Papageorgiou: Cientistas da EPFL descobriram as enzimas que transferem ácidos graxos para um dos principais componentes do SARS-CoV-2, sua proteína de fusão Spike. As descobertas revelam que tais ácidos graxos são importantes para a produção de partículas infecciosas por SARS-CoV-2 e podem ajudar a desenvolver novos medicamentos para o tratamento de coronavírus e outros vírus como herpes e gripe.
O desenvolvimento de novas estratégias farmacêuticas contra infecções virais depende criticamente de nossa compreensão das estruturas e mecanismos de proliferação dos patógenos envolvidos. Uma equipe de pesquisadores da Escola de Ciências da Vida da EPFL fez um estudo inovador sobre o SARS-CoV-2 que abre caminho para novos alvos antivirais. O trabalho está publicado na Developmental Cell.
“Há décadas sabemos que as proteínas da membrana dos vírus envelopados sofrem lipidação e, mais especificamente, S-acilação – também conhecida como palmitoilação”, diz o professor Gisou van der Goot, que liderou o estudo. A S-acilação, especialidade de seu laboratório, é uma das muitas modificações químicas que as proteínas sofrem nas células, ajudando-as a realizar suas funções.
A S-acilação é realizada por uma família de enzimas denominadas ZDHHC-acetiltransferases, que anexam ácidos graxos a proteínas em locais de aminoácidos específicos. Essas “âncoras lipídicas” atuam como interruptores liga / desliga que ajustam as proteínas em vários níveis: função, associação com membranas, distribuição dentro das células e degradação.
Como frequentemente envolve o palmitato de ácido graxo, a S-acilação é frequentemente referida como palmitoilação, que desempenha papéis essenciais na biologia humana, como controlar o crescimento e a proliferação celular, propagando sinais neurológicos ou envolvendo respostas imunes específicas.
Entre as primeiras proteínas identificadas como alvos da palmitoilação, estavam as proteínas de fusão dos vírus. Isso inclui o Spike, que forma a “coroa” dos coronavírus e a hemaglutinina (H) dos vírus da gripe. As proteínas spike estabelecem o primeiro contato entre o vírus e a célula que é infectada e permitem que o vírus entre na célula por meio da fusão da membrana. Pouco se sabe sobre por que e como essas proteínas Spike são palmitoiladas.
Os pesquisadores da EPFL focaram sua atenção na compreensão da importância da palmitoilação na infecção por SARS-CoV-2. O que imediatamente chamou sua atenção foi o número de locais de palmitoilação.
“A proteína Spike do SARS-CoV-2 é na verdade a proteína mais palmitoilada conhecida até hoje”, diz van der Goot. “Ela contém dez sítios de palmitoilação, e isso dentro de uma sequência de apenas vinte aminoácidos. Para comparação, as proteínas de membrana de mamíferos geralmente têm apenas dois ou três locais. Como especialistas em S-acilação, procuramos entender por que uma proteína precisaria de tantos locais e como eles beneficiam o vírus ”.
A equipe rapidamente adquiriu as habilidades para trabalhar em laboratórios de alta contenção com patógenos infecciosos perigosos e colaborou com vários laboratórios da EPFL, combinando abordagens computacionais, lipidômicas, de biologia celular e bioquímicas.
O estudo revelou que, durante a infecção, a enzima ZDHHC20 foi a principal “culpada” pela modificação do Spike, com a palmitoilação ocorrendo muito rapidamente, etapa que se mostrou crucial para proteger o Spike da degradação pela célula hospedeira.
Os pesquisadores posteriormente descobriram que a palmitoilação de Spike também determina a composição lipídica e a organização das membranas virais. A equipe observou que os vírions ou partículas semelhantes a vírus produzidos sem a palmitoilação de Spike têm uma composição e estrutura anormais da membrana, o que compromete drasticamente sua capacidade de se fundir às membranas da célula hospedeira.
Os autores concluíram que a S-acilação de Spike é crucial para a formação de vírus altamente infecciosos. Assim, os pesquisadores puderam mostrar que drogas modificadoras de lipídios que interferem com a palmitoilação de Spike impediram efetivamente que o SARS-coV-2 infectasse as células.
“Nosso estudo aponta para enzimas S-acilantes e enzimas de biossíntese de lipídios como novos alvos antivirais terapêuticos”, diz van der Goot. “Essas descobertas são provavelmente relevantes para outros vírus envelopados, como influenza e herpes”.
Outros contribuidores : Laboratório de Virologia e Genética da EPFL / Laboratório EPFL para Modelagem Biomolecular / Laboratório de Biologia de Células Lípides da EPFL
Este projeto foi possível com o financiamento da Swiss National Science Foundation Corona Call, Fundação CARIGEST, EPFL Corona Research Task Force
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