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– La proteína Spike del SARS-CoV-2 es en realidad la proteína más palmitoilada conocida hasta la fecha.
Cortesía de EPFL por Nik Papageorgiou: Los científicos de EPFL han descubierto enzimas que transfieren ácidos grasos a uno de los componentes clave del SARS-CoV-2, su proteína de fusión Spike. Los hallazgos revelan que dichos ácidos grasos son importantes para la producción de partículas infecciosas del SARS-CoV-2 y pueden ayudar a desarrollar nuevos medicamentos para tratar los coronavirus y otros virus como el herpes y la influenza.
El desarrollo de nuevas estrategias farmacéuticas contra las infecciones virales depende fundamentalmente de nuestro conocimiento de las estructuras y los mecanismos de proliferación de los patógenos implicados. Un equipo de investigadores de la Escuela de Ciencias de la Vida EPFL ha realizado un estudio innovador sobre el SARS-CoV-2 que allana el camino para nuevos objetivos antivirales. El trabajo se publica en Developmental Cell.
“Sabemos desde hace décadas que las proteínas de membrana en los virus envueltos sufren lipidación y, más específicamente, acilación en S, también conocida como palmitoilación”, dice el profesor Gisou van der Goot, quien dirigió el estudio. La S-acilación, especialidad de su laboratorio, es uno de los muchos cambios químicos que sufren las proteínas en las células, ayudándolas a llevar a cabo sus funciones.
La acilación en S se lleva a cabo mediante una familia de enzimas llamadas ZDHHC-acetiltransferasas, que unen ácidos grasos a proteínas en sitios específicos de aminoácidos. Estos “anclajes de lípidos” actúan como interruptores de encendido / apagado que ajustan las proteínas en varios niveles: función, asociación con membranas, distribución dentro de las células y degradación.
Dado que a menudo implica palmitato de ácido graso, la acilación en S a menudo se denomina palmitoilación, que desempeña funciones esenciales en la biología humana, como el control del crecimiento y la proliferación celular, la propagación de señales neurológicas o la participación de respuestas inmunitarias específicas.
Entre las primeras proteínas identificadas como dianas para la palmitoilación se encontraban las proteínas de fusión de virus. Esto incluye a Spike, que forma la “corona” de los coronavirus y la hemaglutinina (H) de los virus de la gripe. Las proteínas de pico establecen el primer contacto entre el virus y la célula infectada y permiten que el virus ingrese a la célula a través de la fusión de la membrana. Se sabe poco sobre por qué y cómo se palmitoilan estas proteínas Spike.
Los investigadores de EPFL centraron su atención en comprender la importancia de la palmitoilación en la infección por SARS-CoV-2. Lo que llamó su atención de inmediato fue la cantidad de sitios de palmitoilación.
“La proteína Spike del SARS-CoV-2 es en realidad la proteína más palmitoilada conocida hasta la fecha”, dice van der Goot. “Contiene diez sitios de palmitoilación, y eso dentro de una secuencia de solo veinte aminoácidos. A modo de comparación, las proteínas de la membrana de los mamíferos suelen tener solo dos o tres sitios. Como expertos en S-acilación, buscamos comprender por qué una proteína necesitaría tantos sitios y cómo benefician al virus ”.
El equipo adquirió rápidamente las habilidades para trabajar en laboratorios de alta contención con patógenos infecciosos peligrosos y colaboró con varios laboratorios de EPFL, combinando enfoques computacionales, lipidómicos, biológicos celulares y bioquímicos.
El estudio reveló que, durante la infección, la enzima ZDHHC20 fue la principal “culpable” de la modificación de Spike, y la palmitoilación se produjo muy rápidamente, un paso que resultó ser crucial para proteger a Spike de la degradación por parte de la célula huésped.
Más tarde, los investigadores descubrieron que la palmitoilación de Spike también determina la composición de lípidos y la organización de las membranas virales. El equipo observó que los viriones o partículas similares a virus producidas sin la palmitoilación de Spike tienen una composición y estructura de membrana anormales, lo que compromete drásticamente su capacidad para fusionarse con las membranas de la célula huésped.
Los autores concluyeron que la acilación de Spike S es crucial para la formación de virus altamente infecciosos. Por lo tanto, los investigadores pudieron demostrar que los fármacos modificadores de lípidos que interfieren con la palmitoilación de Spike impedían eficazmente que el SARS-coV-2 infectara las células.
“Nuestro estudio apunta a las enzimas S-acilantes y las enzimas de biosíntesis de lípidos como nuevas dianas terapéuticas antivirales”, dice van der Goot. “Estos hallazgos probablemente sean relevantes para otros virus envueltos como la influenza y el herpes”.
Otros colaboradores: Laboratorio de Virología y Genética EPFL / Laboratorio EPFL de Modelado Biomolecular / Laboratorio de Biología Celular de Lípidos EPFL
Este proyecto fue posible gracias a la financiación de la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza, Fundación CARIGEST, Grupo de Trabajo de Investigación EPFL Corona,
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