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– Os vírus que infectam bactérias podem um dia substituir os antibióticos porque atacam precisamente apenas patógenos específicos. Pesquisadores da ETH Zurich agora estão mostrando que nem sempre é assim. Esta nova descoberta é importante porque os vírus bacterianos podem transferir genes de resistência a antibióticos.
Courtesy ETH by Rahel Kunzler: Bacteriófagos – fagos para abreviar – são vírus que infectam apenas bactérias. Para capturar um hospedeiro bacteriano, eles primeiro se ligam a moléculas específicas em sua superfície celular. Em seguida, eles injetam seu material genético na célula bacteriana. Para reprogramar a maquinaria celular da bactéria para produzir novas partículas virais, os fagos também precisam ser mais espertos do que o sistema imunológico da bactéria alvo.
Os pontos de entrada molecular e o sistema imunológico diferem de uma bactéria para outra, por isso acreditava-se comumente que a maioria dos fagos tem uma gama estreita de hospedeiros – ou seja, infectam apenas uma única espécie bacteriana ou mesmo subespécie. Foi também isso que levou à ideia de usar assassinos naturais de bactérias para tratar infecções – principalmente quando as bactérias causadoras de doenças adquiriram resistência a antibióticos.
Agora, no entanto, um estudo liderado por Elena Gómez-Sanz, pesquisadora associada do grupo de Martin Loessner, professor de microbiologia de alimentos na ETH Zurich, desafia a teoria da estreita gama de hospedeiros de fagos. Os fagos dentro do grupo de bactérias Staphylococcus geralmente infectam várias espécies simultaneamente. Os pesquisadores publicaram recentemente seus resultados na revista Nature Communications.
“Se quisermos avaliar o papel dos fagos como vetores de resistência a antibióticos, temos que olhar para todo o quadro – não apenas a situação na medicina humana”. Elena Gómez-Sanz, Cientista Sênior
Suas descobertas podem ter consequências diretas para a terapia fágica, que ainda não foi aprovada para uso na Suíça, mas está em uso há muito tempo na Europa Oriental. Os fagos não apenas matam as bactérias, mas também podem transferir genes de resistência a antibióticos de uma bactéria para outra. Assim, sua inesperada ampla gama de presas significa que os fagos podem espalhar seus genes de resistência muito mais longe no ambiente do que se pensava anteriormente.
Muitos novos fagos isolados em águas residuais
O mecanismo pelo qual os fagos podem transferir a resistência aos antibióticos entre as bactérias já é conhecido. Em suma, quando esses vírus se multiplicam nas células bacterianas, eles não apenas injetam seu próprio material genético em novas partículas virais; em alguns casos, eles contrabandeiam material genético da bactéria infectada – um gene de resistência, por exemplo – nas partículas do vírus. Se uma dessas partículas de vírus infectar uma nova bactéria, a resistência pode ser transferida.
Em estafilococos, esta forma de transferência de genes foi particularmente bem estudada. Este grupo de bactérias, composto por mais de 50 espécies, coloniza naturalmente não só os seres humanos, mas também o gado, e é encontrado em corpos d’água naturais. O membro mais conhecido desse grupo é o Staphylococcus aureus – uma espécie bacteriana que coloniza naturalmente nosso nariz e nossa pele, mas que recentemente se tornou um perigoso patógeno multirresistente.
Os fagos desempenharam um papel crucial na evolução do patógeno multirresistente mais comum e difundido de hoje, acredita-se amplamente. Portanto, não é surpreendente que mais de 90% dos fagos conhecidos em Staphylococcus sejam originários de Staphylococcus aureus, geralmente isolados de amostras clínicas.
“No entanto, se quisermos avaliar o papel dos fagos como vetores de resistência a antibióticos, temos que olhar para todo o quadro – não apenas a situação na medicina humana”, diz Gómez-Sanz.
Procurando a maior variedade possível de fagos Staphylococcus naturais, os pesquisadores da ETH visitaram estações de tratamento de águas residuais. Afinal, uma grande diversidade de bactérias e seus fagos convergem aqui – da microbiota humana, da pecuária, das residências e da indústria. Os pesquisadores isolaram um total de 94 fagos de águas residuais para seu estudo.
Os vírus abrangem uma rede gigante para transferência de genes
Os pesquisadores realizaram experimentos de laboratório para identificar o padrão natural de presas de seus fagos isolados. Para fazer isso, eles soltaram os fagos em diferentes bactérias hospedeiras potenciais e estudaram seus padrões de infecção. As 117 cepas bacterianas estudadas no total incluíam representantes de 29 espécies diferentes de Staphylococcus e bactérias de diferentes habitats, com e sem resistência a antibióticos.
Eles descobriram que um fago infecta, em média, quatro espécies bacterianas diferentes. Ou, do ponto de vista da bactéria, fagos “compartilhados” podem permitir que uma espécie estafilocócica troque material genético com, em média, mais de 17 outras espécies. “Esta enorme rede mostra o tremendo impacto que os fagos podem ter nas comunidades bacterianas”, diz Gómez-Sanz.
A hipótese da faixa estreita de hospedeiros provavelmente sobreviveu por tanto tempo porque quase não existem estudos semelhantes anteriores que investiguem a infectividade dos fagos em muitas espécies bacterianas diferentes, diz o microbiologista. Trabalhos anteriores foram muitas vezes limitados estritamente a espécies bacterianas clinicamente relevantes, como S. aureus. No entanto, o presente estudo mostra a necessidade urgente de investigar particularmente a prevalência da resistência aos antibióticos além do escopo das biosferas individuais.
“A saúde humana está intimamente ligada à saúde dos animais e do meio ambiente”, diz Gómez-Sanz. O estudo destaca a importância da moderna “One Health Approach” no uso de antibióticos. As novas descobertas na rede de fagos naturais individuais mostram, por exemplo, que os fagos podem transferir resistências a antibióticos de bactérias na microbiota animal diretamente para patógenos humanos. Isso sublinha a importância da moderna “abordagem de saúde única” no uso de antibióticos.
Ainda não está claro com que frequência os genes de resistência se espalham
É difícil estimar a partir dos experimentos de laboratório realizados até hoje com que frequência os fagos realmente transferem genes de resistência a antibióticos na natureza. No entanto, o estudo atual faz uma suposição sobre quais dos fagos investigados são vetores particularmente potentes.
Para 28 dos 94 fagos, os pesquisadores da ETH investigaram com que frequência eles podem pegar um gene de resistência natural enquanto propagam os fagos em uma bactéria da rede gerada. A frequência de absorção variou de 1 em 100 partículas a 1 em 10 milhões.
Essas enormes diferenças se devem aos diferentes ciclos de vida e às enzimas que os vírus usam para empacotar seu material genético. “Alguns são ‘mais propensos a erros’ do que outros, o que significa que tendem a incluir algum material genético bacteriano no pacote”, explica Gómez-Sanz. Se, além disso, esses tipos de fagos tiverem uma ampla gama de hospedeiros, o risco de transferência é ainda maior.
Como os autores enfatizam, os resultados do estudo também são significativos no que diz respeito ao combate a bactérias patogênicas em humanos usando fagos. A descoberta de que os fagos podem ter uma ampla gama de hospedeiros deve ser considerada positiva. Isso torna mais fácil usá-los contra inúmeras bactérias diferentes.
No entanto, ao usar fagos na medicina, deve-se ter cuidado para que eles não atuem adicionalmente como vetores de genes de resistência a antibióticos. Portanto, é importante garantir que os fagos usados na medicina tenham um mecanismo de propagação que funcione da maneira mais perfeita possível.
Este trabalho foi apoiado pelo programa nacional de pesquisa “Resistência Antimicrobiana” NRP 72
Referência : Göller PC, Elsener T, Lorgé D, Radulovic N, Bernardi V, Naumann A, Amri N, Khatchatourova E, Coutinho F, Loessner MJ, Gómez-Sanz E: Multi-species host range of staphylococcal phages isolated from águas residuais. Nature Communications 12: 6965, 2021. doi: 10.1038/s41467-021-27037-6
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